根据发表在《科学进展》( Science Advances ) 上的研究，西北医学科学家已经确定了一种新的肿瘤治疗靶点，并开发出一种化合物，可减缓肿瘤生长并增强小鼠的免疫反应。

研究作者首先对人类癌症样本和小鼠模型中不同类型癌性肿瘤内的调节性 T 细胞 (Treg) 进行了表征，这些细胞可以防止自身免疫反应。虽然正常的 Treg 细胞可以缓和炎症等自身免疫反应，但这些细胞一旦进入肿瘤就会开始表现不同，有效地阻止身体的抗癌努力。

霍斯默艾伦约翰逊病理学教授、该研究的资深作者 Deyu Fang 博士说，这种称为 Treg 适应性的现象直到现在还没有得到很好的理解。

“肿瘤细胞很聪明。它们摄取免疫抑制性 Treg 并用它来抑制抗肿瘤反应，”西北大学 Robert H. Lurie 综合癌症中心的成员 Fang 说。“更重要的是，肿瘤使肿瘤微环境中的这些免疫抑制细胞比正常人群中的细胞更具抑制性，例如在淋巴结中。因此，第一个问题是：'为什么 Treg 变得更具抑制性? ' 这篇论文提供了第一个答案。”

研究人员发现，肿瘤内的 Treg 细胞具有更高水平的蛋白质 FOXP3，该蛋白质被称为 Treg 发育和功能所涉及通路的主要调节因子。

为了理解为什么这些细胞产生更多的 FOXP3，科学家们提高了转化生长因子-β 的水平，这种物质被认为在 Treg 稳定性中起作用。根据这项研究，这导致 USP21 和 USP22 水平升高，这些蛋白质保护 FOXP3 免受细胞中泛素介导的降解。

由于靶向 FOXP3 可能导致自身免疫反应，科学家们删除了小鼠 Treg 细胞内的 USP21 和 USP22，结果发现肿瘤生长减慢。

“这项研究定义了第一个控制 Treg 适应性的分子途径，”Fang 说。“我们还将 USP22 确定为理想的治疗靶点。”

然后，研究人员试图确定一种 USP22 抑制剂，它似乎对肿瘤增殖的影响最大。利用计算机辅助药物设计，研究作者确定了一种化合物，该化合物可以在小鼠模型中减缓肿瘤生长并增加肿瘤排斥反应，而不会杀死健康细胞。

该化合物现已获得 Exomira Medicine 的专利，这是他与血液学和肿瘤学部药理学和医学副教授刘惠平医学博士共同创立的一家初创公司，Fang 说他希望转向临床未来的考验。

“由于我们的实验室发现 USP22 在癌细胞中也起致癌基因的作用，因此这种化合物可作为化学疗法和免疫疗法。它可以同时发挥这两种作用，这就是为什么它可以达到我们在减缓肿瘤生长方面看到的这种疗效水平，”Fang 说。“我们正在寻求推进我们已经确定的小分子抑制剂，它有可能转化为癌症治疗。”