Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) 的科学家们已经确定了一种新的治疗靶点，用于预防与主动脉瓣狭窄相关的心力衰竭。该研究由 CNIC 临床研究主任、Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz 心脏病专家、西班牙心血管研究网络 (CiberCV) 成员 Borja Ibáñez 博士领导。

该研究表明，β-3肾上腺素能受体(β-肾上腺素能系统的成员)在心肌细胞中的过度表达可以预防甚至逆转主动脉瓣狭窄小鼠模型的心力衰竭，这种疾病目前几乎没有治疗选择。

在这项发表在《心脏病学基础研究》上的研究中，CNIC 团队采用了一种创新的基因治疗方法来促进这种受体在心脏中的表达，从而加强其有益作用。

“基因疗法在治疗心脏病方面具有巨大的潜力。下一步将是在心脏与人类心脏更相似的动物(例如猪)中研究这种方法，然后设计一项试验性临床试验来转化这些有希望的结果给患者，”研究合著者兼 CNIC 总经理 Valentín Fuster 博士解释说。

主动脉瓣狭窄是主动脉瓣逐渐变窄，是血液从心脏流向身体其他部位的“闸门”。主动脉瓣的进行性阻塞会阻碍身体器官的血液供应，并导致心脏内压力升高。每次心跳排出血液所需的额外力量会产生使心肌恶化的物理压力。目前通过用假体更换损坏的瓣膜来治疗这种情况。

虽然瓣膜置换技术的侵入性已大大降低并成功恢复了瓣膜功能，但 Ibáñez 博士解释说，心肌在多年承受压力后无法恢复。不幸的是，缺乏能够改善心肌功能从而减轻长期主动脉瓣狭窄导致的心力衰竭的治疗方法。

除了 Ibáñez 博士团队领导的 CNIC 团队外，该研究还得到了来自意大利和美国的团队的投入。该研究利用了刺激 β3 肾上腺素能受体的有益特性，该受体在脂肪组织和膀胱中含量丰富，但在心脏中表达较弱。先前的研究表明，尽管这种受体在心脏中的表达较低，但对该受体的刺激对心脏病具有潜在的有益作用。

研究人员使用在培养物中生长的大鼠心肌细胞(心肌细胞)发现，当这些细胞暴露于激素刺激时，β-3 肾上腺素能受体的强制表达会抑制这些细胞的肥大生长。

通过与 Jose Luis de la Pompa 博士领导的 CNIC 心血管发育和疾病细胞间信号转导小组的合作，产生了在心肌细胞中过度表达 β-3 肾上腺素能受体的转基因小鼠。

“当这些小鼠发生瓣膜上主动脉瓣狭窄时，它们的心脏肥大和纤维化比表达水平正常的小鼠少。转基因小鼠也没有心力衰竭，它们的心脏代谢效率更高，消耗的葡萄糖更少，”解释说该研究的第一作者 Andrés Pun 博士。

这些结果促使科学家们研究心肌细胞的线粒体，即细胞中的能量生产中心。“由于心肌对能量的需求如此之高，对其线粒体的任何损害都可能产生灾难性后果，这在心力衰竭中经常发生，”Pun 博士说。

在健康的心脏中，线粒体主要燃烧脂肪酸，从而高效产生大量能量。尽管如此，Pun 博士说，“衰竭的心脏经常转而使用葡萄糖，这是一种效率低得多的能源，这会促进疾病的发展。”

此外，衰竭心脏的线粒体无法有效融合，因此更小且更容易累积损伤。研究人员发现，转基因小鼠的心肌细胞线粒体更大、更健康。

由于用于培养这些小鼠的转基因技术不适用于患者，研究人员开发了一种基因治疗方法，将一种无害的病毒注射到小鼠体内，将 β-3 肾上腺素能受体基因特异性递送至心肌细胞，从而实现安全高效的生产的受体。

该团队与 CNIC 病毒载体部门合作，设计了一种无害病毒，能够进入心肌细胞并推动非转基因成年小鼠心脏中 β-3 肾上腺素能受体的表达升高。当这些小鼠遭受主动脉瓣狭窄时，它们与出生前就过度表达该受体的转基因小鼠一样，同样可以防止心力衰竭。

在最后的测试中，研究小组将病毒注射到患有长期主动脉瓣狭窄和心力衰竭的非转基因小鼠体内。在这些小鼠中，基因疗法诱导的 β-3 肾上腺素能受体过度表达恢复了心脏功能，减少了心肌细胞肥大，恢复了心脏中正常的线粒体大小和线粒体融合蛋白的正常表达，并增加了动物的存活率。