心肌炎是一种并发症，可能发生在接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者身上。尽管不良事件很少见——影响不到 1% 接受免疫治疗的患者——但死亡率接近 50%。现在，范德比尔特-英格拉姆癌症中心的研究人员已经确定了致命的心脏炎症的机制。

研究人员发现，识别心脏抗原 α-肌球蛋白的 T 细胞是这种并发症的机制，设置了识别生物标志物的框架，因此可以识别高危患者并为他们制定耐受免疫疗法的医疗策略。他们的发现发表在 11 月 16 日的《自然》杂志上。

“2016 年，我们的研究小组首先描述了两名接受免疫疗法治疗的黑色素瘤患者发生心肌炎，并进行了一些早期研究，将心脏 T 细胞的活性与病情联系起来，这项工作发表在《新英格兰医学杂志》上，”贾斯汀·巴尔科 (Justin Balko) 博士说，他是 Ingram 癌症研究副教授，也是该研究的共同通讯作者。“随后，与来自休斯敦 MD 安德森癌症中心的诺贝尔奖获得者 James P. Allison 博士合作，我们帮助表征了一种小鼠模型，该模型似乎复制了我们在患者身上观察到的情况(发表于Cancer Discovery2020 年)。使用相同的模型，与范德比尔特大学 MSCI 肿瘤学家 Douglas Johnson 和共同通讯作者 UCSF 医学博士 Javid Moslehi 一起，我们能够查明其发生的机制——重要的是——将其转化回患者身上。这一发现代表了使这些通常有效的疗法对患者更安全的下一个重要步骤。”

研究小组从三名接受免疫检查点抑制剂治疗后患有严重心肌炎的患者身上获取了心脏样本和外周血。在该团队在小鼠模型中复制了与免疫治疗相关的心肌炎后，对这些样本进行了分析。研究人员对小鼠模型中心肌炎期间侵入心脏的单个 T 细胞进行了测序，以重建它们的受体。然后针对肽筛选这些 T 细胞受体以确定特异性。在确定了特定的肽后，研究人员分析了人体样本，发现这三名患者的 T 细胞对同一抗原源具有反应性——一种称为 α-肌球蛋白的蛋白质，仅在心脏和骨骼肌中表达。

“将我们的研究结果从小鼠模型扩展到人类患者是我们工作的一个关键部分。这些结果表明拥有一个小鼠模型是多么有用，您可以在其中进行初步发现并使用它来了解有关人类疾病的一些事情。我们的数据表明，α-肌球蛋白是与免疫治疗相关的心肌炎患者的疾病相关自身抗原。我们希望对这种经常致命的并发症的机制理解可以为使免疫治疗对患者更安全铺平道路，”该研究的主要作者说，玛格丽特·阿克塞尔罗德 (Margaret Axelrod) 博士，范德比尔特医学科学家培训计划学生，完成了她的博士学位。在巴尔科实验室。

临床医生目前对部分患者发生免疫治疗相关心肌炎的原因尚不清楚。虽然早期使用类固醇治疗可以提高生存机会，但仍需要更有效的治疗。该研究首次确定了 α-肌球蛋白在免疫检查点抑制剂引起的心脏并发症机制中的作用。该研究也是首批确定人类免疫疗法毒性候选自身抗原的研究之一。

“虽然自身反应性 T 细胞是许多免疫疗法毒性的推测机制，但将这种情况追溯到特定的 T 细胞受体(通常是每位患者所特有的)和抗原来源(从免疫系统中的数万到数十万种潜在抗原中提取)人体)是一项艰巨的任务，”巴尔科说。