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敲除特定基因可防止 T 细胞衰竭

导读 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法是一种免疫疗法,正在为某些血癌、实体瘤和慢性病毒感染患者带来临床差异。圣裘德儿童研究医院的科学家现...

嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法是一种免疫疗法,正在为某些血癌、实体瘤和慢性病毒感染患者带来临床差异。圣裘德儿童研究医院的科学家现在已经确定了表观遗传程序如何导致 T 细胞衰竭。他们的工作展示了敲除 DNMT3A 基因如何重振 CAR T 细胞反应,这对现在测试这种治疗的下一代临床试验具有影响。该研究结果今天发表在《科学转化医学》上。

虽然临床试验表明 CAR T 细胞疗法有可能为某些疾病提供持久的反应,但这种疗法可能会受到 T 细胞耗竭的显着限制。然而,CAR T细胞中DNA甲基转移酶3α(DNMT3A)基因的缺失普遍保留了细胞攻击癌细胞的能力。

“当您将 CAR T 细胞设计为具有肿瘤特异性时,它们有可能比化学疗法或放射疗法等常规疗法更有效、更安全,”共同通讯作者、圣犹达大学 (St. Jude Department) 的 Giedre Krenciute 博士说骨髓移植和细胞治疗。“通过评估在不同实体瘤模型中靶向一组肿瘤抗原的人类 CAR T 细胞,我们表明,无论我们靶向哪种肿瘤类型或抗原,敲除 DNMT3A 确实有效。这突出了 DNMT3A 在控制中的核心作用人类 CAR T 细胞功能,我们很高兴将我们的方法转化为未来的早期临床测试。”

表观遗传学揭示了一个普遍的调节器

本文的研究结果建立在共同通讯作者 Benjamin Youngblood 博士(圣裘德免疫学系)和共同第一作者 Caitlin Zebley 医学博士(圣裘德骨科)的先前工作基础上骨髓移植和细胞治疗。他们已经证明表观遗传调控直接参与 T 细胞衰竭,而衰竭(不仅仅是 CAR T 细胞是否存在)对临床反应产生影响。Youngblood 的实验室还在小鼠模型以及慢性病毒感染的背景下研究了 DNMT3A。研究表明,表观遗传调节器调节长期 T 细胞记忆。

“这篇论文是探索调节 T 细胞分化的基本机制、这些过程中涉及的上游信号事件,以及这些机制如何影响基于 T 细胞的免疫疗法的功效的一系列工作的最新成果,”Youngblood 说。“我们已经证明,这些表观遗传程序实际上与临床反应的下降相结合,为扩展 CAR T 细胞治疗的有效性提供了一种潜在的方法。”

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