卢森堡大学卢森堡系统生物学中心(LCSB)的计算生物学小组的研究人员参加了一项针对肌肉组织中成体干细胞的国际研究。这项合作的结果强调了存在两种具有不同特性的静态干细胞状态。由于采用了一种新的计算方法，研究人员得以阐明与观察到的干细胞异质性有关的某些分子机制，并在老年时恢复了干细胞的再生功能。他们的发现最近发表在《自然细胞生物学》上研究表明，干细胞的多样性和再生特性比以前预期的更能抵抗衰老，从而确保了更长的生存期并支持组织再生。

成体干细胞是未分化的细胞，遍布全身，具有自我更新的能力，可以分化为所有细胞类型，有助于再生受损的组织。干细胞衰老是组织再生随时间推移而下降的原因之一，但其基本机制仍不清楚。LCSB计算生物学小组负责人Antonio Del Sol教授解释说：“延缓或逆转干细胞功能衰退的可能性是再生医学中最引人入胜的挑战之一。”

具有不同作用的两种干细胞状态

成年干细胞一生都处于静止状态：它们长时间处于休眠状态，仅在受到伤害时才激活。然后它们繁殖并获得独特的命运，其中一些形成新的肌肉纤维，而另一些则补充干细胞库。最近的研究表明，静止的干细胞群体是异质的，但是这种异质性在组织修复中的作用及其在整个生命中的演化方式仍不清楚。LCSB的研究人员以及西班牙，意大利和美国的同事合作，通过创新的计算方法，对小鼠的这些问题进行了研究，从新生儿早期到老年期。

他们在未受干扰的骨骼肌中鉴定出两种静止的干细胞状态，这两种状态的区别在于它们相对表达一种称为CD34的特定基因。表达高CD34水平的静态干细胞在受伤时会自我更新，保持干细胞的真正特征(纯正状态)，而表达低水平的那些则被激活以分化为肌肉细胞(被激活状态)。

保持干细胞多样性直至老年

研究人员进一步表明，真正的干细胞状态可以保留到老年：在体内肌肉再生过程中，真正的干细胞的表现与年轻的干细胞一样好。然而，在极高的年龄下，这些干细胞会经历急剧的功能衰退并获得初免干细胞的特征。如果这一最终变化可能解释了老年时期肌肉再生的急剧恶化，那么这些结果也是出乎意料的：干细胞的多样性和再生特性抗衰老的能力超过了以前的预期。

了解潜在的分子机制

为了更好地了解干细胞异质性如何随时间演变，研究人员探索了使用计算和数学建模涉及的机制。他们确定了一种分子途径，在维持两个静止的干细胞状态中起作用。首先，特定的转录因子(称为FoxO)的活性是保持真正的干细胞状态所必需的。相反，FoxO失活会破坏真实状态，导致干细胞获得启动状态的特征，这在极端高龄时可见。这表明长寿命的静态干细胞主要依靠FoxO信号来保持多样性和干性。

研究人员通过一种新的计算方法进一步探索信号通路，发现Igf和Akt这两个分子影响FoxO转录因子并调节干细胞状态。

对抗年龄依赖性肌肉萎缩

这项研究强调了长寿干细胞异质性的丧失是衰老后再生失败的驱动力。了解如何保留具有最高再生特性的老肌肉干细胞部分对于增强肌肉再生至关重要，特别是在老年时。

Del Sol教授强调说：“对IGF-1 / Akt / FoxO信号通路的鉴定及其在维持静态干细胞异质性中的作用可能有助于发现激活干细胞修复肌肉的方法。” “靶向这些分子可以例如促进干性并构成使老年人真正的干细胞恢复活力的有前途的策略，对损伤后的再生产生有益的后果。”