科学家发现胰岛素已达到进化的死路，限制了它适应肥胖的能力，从而使大多数人容易患上2型糖尿病。印第安纳大学医学院，密歇根大学和凯斯西储大学的科学家们最近进行的一项研究表明，胰岛素的序列已在生产受损的边缘根深蒂固，这种固有的脆弱性被胰岛素基因的罕见突变所掩盖儿童期糖尿病。该研究利用生物物理学的概念和方法将蛋白质化学与进化医学的新兴领域联系起来。

胰岛素是通过在称为β细胞的特殊细胞中发生的一系列高度特异性过程产生的。关键步骤是折叠称为胰岛素原的生物合成前体，以获得激素的功能性三维结构。来自该小组和其他小组的以往研究表明，生物合成受损可能是阻碍胰岛素原折叠性的多种突变的结果。

该小组试图确定在包括人类在内的脊椎动物中胰岛素的发展是否遇到障碍。是否有一系列复杂的步骤施加了约束，这些约束已使胰岛素序列冻结在不可折叠的边缘?如果是的话，这是否使人类易患2型糖尿病，这是一种文明的大流行疾病?

根据发表在《美国国家科学院院刊》上的研究，答案是肯定的。

IU医学院杰出教授，该研究的首席研究员Michael Weiss博士说：“生物学过程通常会变得健壮，并且在大多数情况下可以保护我们免受出生缺陷和疾病的侵害。” “但是糖尿病似乎是一个例外。”

魏斯和他的团队研究了人类胰岛素相对于其他动物(例如牛和豪猪)胰岛素的细微突变。突变的人胰岛素在动物胰岛素之间的自然变异范围内起作用，但是这种突变已被进化排除。这个看似矛盾的答案是，禁止的突​​变选择性地阻断了胰岛素原的折叠并给β细胞造成压力。

该小组发现，即使是胰岛素测序过程中的最微小变化，也不仅会损害胰岛素折叠(以及最终的胰岛素分泌)，而且还会诱导导致β细胞功能障碍并最终造成永久性损伤的细胞应激。

韦斯同时还是生物化学和分子生物学系的主席，同时也是精准健康倡议教授。他说，这项研究强调了折叠效率的重要性，因为折叠效率是过去5.4亿年胰岛素发展过程中至关重要但又隐蔽的因素。人类已经发展为对胰岛素基因的各种突变敏感，并且这种脆弱性是罕见的单基因糖尿病形式的基础，并且为当前与肥胖相关的糖尿病大流行提供了进化背景。

国家专家一致认为，这一发现为更好地理解成人和儿童的2型糖尿病的发展提供了重要的见识-印第安纳州和世界范围内的2型糖尿病都以惊人的速度增长。

哈佛医学院医学院教授乔治·米诺特(George R. Minot)医学博士芭芭拉·卡恩(Barbara Kahn)表示：“这项研究是揭示胰岛素结构生物学中影响其合成和功能的关键元素的一项巡回研究。“作者强调了这样一个事实，即胰岛素基因在整个进化过程中都容易受到损害胰岛素功能或使β细胞产生压力的突变的影响。随着我们接近胰岛素发现100周年，这些优雅的发现可能会导致人们更好地了解其发病机理2型糖尿病。”

芝加哥大学沃尔夫糖尿病中心主任路易斯·菲利普森博士对此表示同意，并补充说，研究结果将塑造该领域未来的研究方法。

“目前的发现为未来确定了一个主要问题：在携带INS基因变异的患者中发现的胰岛素原的有害错误折叠是否也可能以较低的水平发生，但在世界范围内的人类2型糖尿病患者中更广泛地发生，”飞利浦说。

接下来，该小组将努力全面定义使胰岛素原在β细胞中可折叠的序列决定子。他们的希望是，这项工作最终将导致一种新的药物类型，这些药物减轻由胰岛素原不稳定的折叠性引起的细胞应激，并靶向β细胞中的细胞应激，从而为高危患者保留胰岛素的产生。