罗德岛大学和耶鲁大学的研究人员展示了一种很有前途的新方法，可以提供免疫治疗药物来对抗癌症。

该方法涉及将一种称为 STING 激动剂的免疫治疗剂与一种称为 pHLIP®(低 pH 插入肽)的寻求酸分子结合。pHLIP 分子靶向癌性肿瘤的高酸度，将其免疫治疗货物直接递送至肿瘤微环境中的细胞。一旦交付，STING 激动剂就会参与人体的先天免疫反应来对抗肿瘤。

在《肿瘤学前沿》上发表的一项研究中，该团队表明，仅单剂量的 pHLIP-STING 激动剂组合就可以根除小鼠的结直肠肿瘤——甚至是大的晚期肿瘤。接受治疗的小鼠还产生了持久的免疫力，使它们的免疫系统能够在最初的肿瘤消失很久之后识别和对抗癌症。虽然研究人员警告说，小鼠的结果并不总是转化为人类，但这些发现确实为潜在的临床试验奠定了基础，以测试癌症患者的安全性和有效性。

“STING 激动剂是一类重要的免疫调节剂，但研究清楚地表明，它们通常不能单独发挥作用，需要以某种方式靶向，”URI 物理学教授、资深作者 Yana Reshetnyak 说的新研究。“我们在这里展示的是，使用 pHLIP 通过其酸性靶向肿瘤，我们可以成功地追踪肿瘤微环境中的各种不同细胞类型，并实现协同且相当显着的治疗效果。”

靶向免疫治疗

免疫疗法是一种新兴的抗癌方法。为了让癌症存活和扩散，肿瘤需要躲避免疫系统。在某些情况下，他们通过表达充当免疫伪装装置的蛋白质来做到这一点——诱使免疫系统认为肿瘤细胞是正常的天然细胞。免疫疗法旨在禁用这些隐形装置。

发现肿瘤的一种方法是使用免疫检查点抑制剂，这种药物已被证明可有效治疗多种癌症。但这些药物并非对所有肿瘤都有效。虽然它们对具有大量炎症的免疫“热”肿瘤效果很好，但它们对“冷”、非炎症肿瘤的效果要差得多。STING(干扰素基因刺激剂)激动剂被开发用于将冷肿瘤变成热肿瘤——使它们更容易受到免疫反应的影响。他们通过使细胞释放干扰素来做到这一点，干扰素是一种警告免疫系统对外来入侵者发出警报的信号蛋白。

Reshetnyak 说，该方法已在实验室中显示出前景，但对患者施用 STING 激动剂已被证明具有挑战性。这些化合物可以影响健康细胞，导致显着的副作用和只有适度的治疗效果。

然而，如果有办法将 STING 激动剂特异性靶向肿瘤细胞——不仅是癌细胞，还包括肿瘤内的休眠免疫细胞——它可能会显着提高它们的有效性。这就是 pHLIP 的用武之地。

PHLIP 是一种源自细菌视紫红质的肽(氨基酸链)，细菌视紫红质是一种膜蛋白，可使一些单细胞生物将光转化为能量。耶鲁大学 Donald Engelman 领导的研究表明，pHLIP 对酸性环境具有特殊的亲和力。

“当 pHLIP 遇到具有中性 pH 值的细胞膜时，它会短暂停留在表面然后拉开，”这项新研究的合著者 Engelman 说。“但如果它处于酸性环境中，那么肽会折叠成螺旋状，穿过细胞膜并停留在那里。”

当 Reshetnyak 于 2003 年作为博士后研究员加入 Engelman 的实验室时，她萌生了尝试使用这种螺旋来寻找癌细胞的想法。众所周知，恶性肿瘤细胞往往呈强酸性。与 Engelman 和 URI 物理学家 Oleg Andreev 同事一起，Reshetnyak 二十年来一直致力于开发 pHLIP 作为一种寻求癌症的递送机制。

该团队已经表明，他们可以将分子束缚在进入细胞膜的 pHLIP 肽部分。这些货物分子可能是帮助医生更清楚地看到肿瘤的诊断剂，杀死癌细胞的毒素，或像 STING 激动剂这样的免疫调节剂。因为 pHLIP 仅在高酸性环境中进入细胞，所以它们可以靶向肿瘤细胞，同时不影响健康细胞。

目前有两项正在进行的临床试验测试 pHLIP 化合物在癌症患者中的安全性。该团队继续寻找使用该肽的新方法。在这项新研究中，研究人员旨在确定 pHLIP 是否可以成功靶向导致免疫系统攻击肿瘤的免疫治疗分子。

根除肿瘤

为了测试通过 pHLIP 靶向是否会增加 STING 激动剂活性的有效性，研究人员给 20 只患有小结直肠肿瘤(100 立方毫米)的小鼠单次注射 pHLIP-STING 激动剂。几天之内，18 只小鼠的肿瘤完全消失。该团队还通过单次注射治疗了 10 只肿瘤较大(400 至 700 立方毫米)的小鼠。其中七只老鼠看到了肿瘤根除。作为比较，10 只小鼠接受了非靶向 STING 激动剂的注射。尽管在短时间内适度减缓了生长，但所有小鼠的肿瘤仍然存在。

这种治疗似乎也刺激了受治疗小鼠的免疫记忆。当将癌细胞注射到无肿瘤 60 天的小鼠体内时，这些小鼠体内并没有出现新的肿瘤。这表明，一旦免疫系统准备好攻击肿瘤细胞，它就会继续这样做而无需额外的治疗。

研究人员说，高肿瘤根除率令人鼓舞，但同样令人鼓舞的是，pHLIP-STING 激动剂似乎针对多种类型的肿瘤细胞。肿瘤不仅包含癌细胞。许多有基质，一种非癌细胞涂层，形成物理和化学屏障，保护肿瘤免受人体免疫系统的影响。在 pHLIP-STING 激动剂注射后数小时内研究肿瘤结构时，研究人员发现基质细胞显着减少。

“基质基本上被摧毁了，”Reshetnyak 说。“我们正在调节肿瘤基质中多种细胞以及癌细胞本身的行为这一事实意味着我们正在多种类型的细胞中协同诱导干扰素信号传导并治疗整个肿瘤。这就是使用酸度作为我们目标的优势：我们能够追踪整个肿瘤，而不仅仅是某些细胞类型。”

研究人员表示，在将 pHLIP-STING 激动剂治疗用于人类之前还有更多工作要做，但这些初步结果是有希望的。而且由于基于 pHLIP 的治疗方法已经获准进行临床试验，该团队希望他们能够迅速取得进展。

该研究得到了国立卫生研究院(R01 GM073857)的支持。Engelman、Reshetnyak 和 Andreev 是 pHLIP, Inc. 的创始人，并拥有该公司的股份。罗德岛大学和耶鲁大学向 pHLIP, Inc 公司提交了披露和独家许可技术，该公司正在将 pHLIP 技术商业化。